上消化道出血的病因比较多。临床上最常见的出血原因是消化性溃疡,食管胃底静脉曲张破裂,急性糜烂出血性胃炎和胃癌。以上这些病因约占到上消化道出血的80%-90%。其它一些少见的因素包括食管疾病,比如食管炎、食管溃疡、食管肿瘤、食管贲门黏膜撕裂症以及食管的物理或化学性损伤。胃部其它的疾病,比如急性胃扩张、十二指肠球炎、憩室炎以及胃扭转,也是引起上消化道出血的病因。
上消化道邻近器官或组织的疾病,例如胆道出血、胰腺疾病累及十二指肠或胸主动脉和腹主动脉瘤破入到消化道,也可以引起上消化道出血。全身性的疾病也可以导致消化道出血,比如白血病、再生障碍性贫血、血友病、结缔组织病等等。