硬皮病出现的病因目前并不是非常清楚,一般认为与遗传易感性和环境因素等多个因素有关系。首先针对遗传易感性,目前并不是非常肯定,只是研究发现它与HLA-DR1等基因具有相关性。而环境因素主要是由于接触一些化学物质,比如聚氯乙烯、有机溶剂、环氧树脂或者是接触一些博来霉素、喷他佐辛等药物,会诱发硬皮病样的皮肤改变以及内脏纤维化。
还有一些可能相关的病因,比如性别因素,女性发病率明显高于男性,所以考虑雌激素会参与疾病的发病。另外患者会存在体内免疫机制的异常,所以考虑患者可能是由于出现病毒感染,而病毒抗原与自身抗原的交叉反应导致了疾病的发生。