食管癌确切的病因到目前还并不是完全清楚。食管癌的发生与病人所处地区的生活条件、饮食习惯、存在强致癌物、缺乏一些抗癌因素以及有遗传易感性等因素有关。
亚硝胺类化合物和真菌毒素是食管癌的高危因素，是被公认的化学致癌物，它的前体包括硝酸盐、亚硝酸盐、二级和三级胺等。在高发区的粮食和饮水中其含量显著增高，且与当地食管癌和食管上皮重度增生的患病率呈正相关。真菌毒素也具有致癌的作用，例如镰刀菌、白地霉菌、黄曲霉菌和黑曲霉菌等真菌，不但能还原硝酸盐为亚硝酸盐，而且能增加二级胺的含量，促进亚硝胺的合成，因此霉菌和亚硝胺具有协同致癌的作用。另外，饮食刺激与食管慢性刺激也是食管癌高危因素。经常进食一些粗糙的食物、吃麻辣烫、咀嚼槟榔或者烟丝这样的不良习惯都可以导致食管癌，因为这些情况会对食管粘膜造成一些慢性的刺激，导致食管粘膜局限性或弥漫性上皮增生，形成食管癌的癌前病变。
另外一些营养因素：经常吃一些没有营养的饮食、摄入的维生素A、B2和C缺乏是食管癌的危险因素。
还有就是一些遗传因素，食管癌的发病常表现家族性聚集现象。
另外还有癌基因、环境和遗传等多因素引起食管癌的发生，癌基因激活和抑癌基因失活的基因变化可以导致食管癌的发生。人乳头状病毒：一些研究发现食管上皮增生与人乳头状病毒感染有关。
