尽管五羟色胺再摄取抑制剂的应用,能够使40-60%的强迫症患者症状得到改善,但是仍然有30-40%的患者很难治疗,目前对难治性强迫障碍,并没有统一的定义,对它的描述主要从药物的反应效果来进行的。通常认可的一个说法就是,经过两种足够剂量的五羟色胺再摄取抑制剂足疗程治疗后无效的强迫障碍。
也有难治性强迫症的定义,就是至少经过三种足剂量五羟色胺再摄取抑制剂,而其中有一种的就是氯米帕明治疗联合至少两种第二代抗精神病药物作为增效剂。同时基于行为治疗三个月以后仍然无效的,足够疗程指的是服药至少三个月,无效指的是经过治疗以后,Yale-Brown强迫症量表评分下降率小于25%。