目前,对于局灶节段性肾小球硬化的发病机制尚不清楚,但有学者提出了两种假说。
一种是损伤瘢痕学说认为,局灶节段性肾小球硬化是肾小球受损后修复反应的结果,于机体其它部位损伤后,出现疤痕的本质是一样的,是一被动过程,这继发性局灶节段性肾小球硬化的病变过程中更为突出。
另一种假说是主动致病学说,认为局灶节段性肾小球硬化是肾小球固有细胞受到某些致病因子的刺激后被激活,进而主导病变的形成,是一主动过程,诸多细胞的损伤是其中的一个非常关键的环节。其它可能与血流动力学改变,高脂血症、细胞免疫异常、遗传因素等有关,其中肾小球脏层上皮细胞的损伤,可能是本病的主要病变基础。