硬皮病发病原因至今没有确切的病因,考虑跟遗传因素、感染因素、血管异常、免疫异常有很大关系,根据部分患者有明显家族史。在重症患者当中,发现有染色体的异常,所以说认为遗传因素在硬皮病的发生当中占有重要的位置。
再就是有些患者常常发生在急性感染,包括咽峡炎、扁桃体炎、肺炎、猩红热、麻疹、鼻窦炎等,在患者的横纹肌和肾脏中曾发现副粘病毒样的包涵体。
再就是结缔组织的代谢异常,有些患者显示广泛的结节组织病变,皮肤中胶原含量明显增多,在病毒活期皮肤损害内,存在较多的可能性胶原以及不稳定的分子监测链。对患者的成纤维细胞培养显示,胶原合成的活性明显增高,很多患者会有雷诺现象,不仅仅限于肢端,也发生于内脏血管,组织病理显示皮肤以及内脏可有小血管痉挛以及内膜的增生,所以说跟血管异常也有很大关系。