特发性肺纤维化病理改变主要是肺泡炎,可见肺泡壁和间质内淋巴细胞、浆细胞、单核细胞、组织细胞和少数中性及酸性粒细胞侵润,肺泡腔可以不累计。但也可以有细胞和纤维蛋白渗出,包括脱落的二型肺泡细胞和巨嗜细胞,肺泡间隔可有网硬蛋白增生,但上少纤维化。
随着疾病发展,炎症细胞渗出和兼容逐渐减少,成纤维细胞和胶原细胞纤维增生,肺泡壁增厚。一型肺泡细胞减少,二型肺泡细胞增生,肺泡结构变形和破坏,并可波及肺泡壁和细支气管,后期呈糜烂性纤维化,气腔变形扩张呈囊状称之为蜂窝肺。本病肺泡毛细血管膜可以有不对称性和偏斜性增厚,肺毛细血管减少,纤维化主要由致密胶原组织和增值的成纤维细胞构成,成纤维细胞增值构成所谓的成纤维细胞灶。