难治性抑郁症的病因,目前还不是很清楚,可能和心理社会因素、遗传因素、神经内分泌和中枢神经递质功能异常有关系。就遗传因素来说,心境障碍和遗传因素有关,但是遗传方式不肯定。家系研究、双生子研究和寄养子研究,为遗传和家族因素,在心境障碍发生中所起的作用提供了一些充分的证据。
如果家庭当中有抑郁症患者,那么家庭成员患这个病的危险性就高,当然遗传并不是具有惟一决定性的患病因素,而根据研究的一些结论发现,病人亲属患病率比这一般人群好10~30倍,血缘关系近,患病率就高,单卵双生比双卵双生的患病率高。那么,有情感障碍家族史的患者抑郁症倾向早年发作和慢性化,而早年发作和慢性化容易会导致难治性抑郁症。
如果说家族抑郁病人是难治性的,那么也可能会预示着本人抑郁症也是难治性的。多基因遗传作为新型障碍的一个普遍的遗传方式是成立的,所以说也有一些的遗传方式的一些不确定性。