系统性红斑狼疮的发病有一定的家族聚集倾向,约10%到12%的系统性红斑狼疮患者的一级或二级亲属患有红斑狼疮或者是其他的自身免疫性疾病。
单卵双生子通常患有系统性红斑狼疮的比率为25%到70%,而异卵双生子患有系统性红斑狼疮的比率仅为2%到9%。目前发现与系统性红斑狼疮有关的基因位点有五十余个,所以系统性红斑狼疮不是单一基因的遗传病,而是多基因相互作用的结果,隶属于系统性红斑狼疮易患基因的范围很广,包括参与和抗原免疫耐受机制的基因,参与免疫调节、免疫应答的基因以及包括参与免疫效应造成组织损伤的基因等。