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当中老年肾病综合征病人应用足量的激素治疗四到六周后，病情仅部分缓解或者是激素抵抗，或病情反发作时，应联合应用细胞毒药物。
细胞毒药物临床上以环磷酰胺最为常见，其方法为:每天每千克体重2~3mg，分两次口服；或环磷酰胺200mg溶于20ml的生理盐水中，隔日或者是每周两次静脉注射。目前主张采用冲击疗法及采用美国国立卫生研究所推荐的方案，0.5~1g/㎡，每月一次，连续六个月后改为每三个月一次，连续两年；或10mg/日每千克，连续两天，重症病人每两周一次，一般病人每月一次，累积总剂量达到≤150mg/kg，以后每三个月一次，直至病情稳定。
环磷酰胺的主要不良反应有:骨髓抑制，肝功能损害，脱发，性腺的抑制，胃肠道反应，以及出血性膀胱炎等，环磷酰胺会增加血液系统恶性肿瘤的危险性，所以多发性骨髓瘤引起的肾病综合症是绝对禁忌症。
应用环磷酰胺时应监测复查血常规、肝功能，若血白细胞小于四乘以十的九次方每升，或丙氨酸氨基转移酶升高，均应暂停使用。用环磷酰胺时，一般鼓励饮水，且不主张在晚间使用该药，以免代谢产物在膀胱内停留过多，引起出血性膀胱炎。
其他可选用的细胞毒药物还有盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤等，这些药物均应在医生的指导下进行使用。
