目前对于结节性红斑的病因尚不明确,可能是由于多种因素激发机体自身免疫系统而发生的一种皮肤免疫反应。某些致病的细菌,比如链球菌和结核杆菌等也可以导致本病的发生。一般认为本病多与感染,药物,全身性或内脏性疾病有关,但是仍然有大约50%左右的患者没有明确的诱因。目前考虑最值得重视的原因有两方面,即感染和自身免疫反应。
感染是本病最常见的病因之一,某些患者抗链o值高于正常或者发病前曾经有上呼吸道感染的病史,提示有链球菌感染可能。该病也可能是有真菌和结核菌感染所导致,自身免疫性的疾病,比如系统性红斑狼疮,白塞病,溃疡性结肠炎,白血病及其他恶性肿瘤等也可以伴有结节性红斑样病变,特别是白塞病。