许多临床证据表明,抗精神病药物所致的多巴胺传导通路受损是恶性综合征的一个发病原因,抗精神病药物阻断下丘脑的多巴胺受体导致植物神经功能损害和中枢体温调节异常,导致体温散热障碍引起高热。多巴胺是调节体温的主要神经介质,多巴胺激动剂可以使体温降低,恶性综合征的缄默症可能与中脑网状结构内激活系统中多巴胺功能改变有关。
有研究发现恶性综合征患者尿中肾上腺素和去甲肾上腺素的排泄量增加,提示恶性综合征的部分症状可能由于植物神经功能紊乱致使肾上腺髓质功能亢进所致。也有研究认为是恶性综合征与多巴胺γ氨基丁酸失调有关,中枢内啡肽是许多神经介质的神经调制,因此在抗精神病药物对多巴胺通路的阻滞,尤其是对纹状体,下丘脑,脑干,脊髓内多巴胺传导的阻滞导致了恶性综合征的大部分症状。
但是从恶性综合征也可以发生于其他临床情况来看,除了多巴胺机制之外还有可能有其他原因,包括许多未知的代谢因素,神经肌肉功能变化,相关神经介质系统的改变等,多巴胺传导可能受内啡肽系统和γ氨基丁酸系统活动的影响。