胰岛素抵抗的主要原因是脂肪代谢异常、脂肪异常分布、过度堆积。肥胖引起胰岛素抵抗的机制与脂肪细胞来源的激素和细胞因子,如游离脂肪酸、肿瘤坏死因子、瘦素、抵抗素、纤溶酶原激活物抑制因子等增多,以及脂联素不足有关。这些脂肪细胞因子的分泌变化,不单影响以脂肪形式进行的能量储存及释放,还涉及组织对胰岛素的敏感性、低度炎症反应及血液凝溶异常。
中心性肥胖更倾向于导致胰岛素抵抗,因为内脏脂肪代谢活跃,转换率高,内脏脂肪对胰岛素抑制脂肪分解的作用相对抵抗,而β-3受体与儿茶酚胺的亲和力高,对脂的代谢作用敏感,因而内脏脂肪在基础状态和肾上腺激素能激发以后,有更高的脂肪分解率,所释放的游离脂肪酸大量进入门静脉循环,到达肝脏和其他的外周组织,使这些非脂肪组织,出现三酰甘油沉积,导致代谢变化及胰岛素敏感性降低。